Science：癌症免疫疗法新小分子——VISTA

虽然MS只能强大的致病来抵抗击感染，但免疫系统也需要控制这种自由基的准确度，以免对健康其组织造成后果。在过去10年里，美国样本分析小组Randolph Noelle麻省理工学院一个团队已经辨认单单了许多被免疫系统用来“缓和”致病的分子本体。不过，尽管这些被专指“差性均可能会会调控基因表达”的分子本体通常是必要的，能够通过调控T细胞膜对自身上皮细胞的致病来受限制胃溃疡的的发展，但它们也可能会会像“刹车”一样受限制免疫系统对肿肿细胞膜的偷袭。VISTA就是这类差性均可能会会调控基因表达里面的一种, 在前列腺癌抗击病毒里面起着关键关键作用。

VISTA同类型专指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被辨认单单的其它在活化的T白血球膜上传达的差性均可能会会调控基因表达有所不同，VISTA是一种在naïve T白血球膜上传达的可诱导肽。先当年已是证据证明，敲除VISTA基因可能会会大大调升T细胞膜内皮细胞的抗击病菌。

在1同年17日最新公技术开发表于Science刊物上的一项样本分析里面，Noelle麻省理工学院一个团队全面性调查了VISTA在维持naïve T细胞膜寂静和持续性特别的功能性[1]。

样本分析辨认单单，VISTA的基因其会可能会会避免naïve T细胞膜亚群的继续分布：寂静（不社会活动）亚群总体减少，失忆样激活T细胞膜亚群上升。在缺乏固有VISTA传达的情况下，naïve T细胞膜在表观基因和mRNA准确度发挥为可能会会对T细胞膜肽和细胞膜基因表达刺激产生更强的响应。VISTA基因其会或用HIV受阻VISTA可能会会避免上皮细胞基因表达T细胞膜总体增为以及适应性下降。不过，在坏死条件下，VISTA在上皮细胞基因表达T细胞膜上的传达下降，其受限制 naïve T细胞膜响应的能够可能会会绝迹。样本分析者们认为，这些辨认单单证明，VISTA是naïve T细胞膜一个独特的差性均可能会会肽。

Noelle麻省理工学院暗示，VISTA可能会是调控前列腺癌和胃溃疡性营养不良里面致病一个MVP的抗击癌药物。就像其它差性均可能会会调控基因表达一样，在前列腺癌里面受阻VISTA不必要加强宿主产生抗击基因表达致病的能够。

事实上，目当年，已是基因表达VISTA的药剂进入临床样本分析阶段，如CA-170。

CA-170是一款胺类基因表达PD-L1和VISTA的口服细胞器本体双重抑制剂。根据其技术开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有类似于的本体，两者都是T细胞膜功能性的有效可抑制基因表达。先当年已是动物样本分析证明，PD-1/PD-L1相互关键作用以及VISTA的为首受阻可改善某些数学方法里面的抗击自由基[2]。临床当年样本证明，CA-170在多种数学方法里面发挥单单了类似PD-1或VISTAHIV的抗击关键作用，且毒理学样本分析证明了其是安同类型的。

2同年6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并积极参与一项IIb/III期随机样本分析，在约240唯非上皮细胞非小细胞膜胃癌(nsNSCLC)患儿里面指标CA-170为首放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上公技术开发表CA-170疗程各种类型（都有nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子样本分析”的临床样本。样本分析结果证明，与各种PD -1/PD-L1HIV相对，CA-170在nsNSCLC患儿里面证明单单了良好的安同类型性和有效性。样本拥护CA-170有可能会沦为nsNSCLC的疗程考虑。

除了细胞器本体CA-170，Curis还在今年1同年从ImmuNext日本公司得到了技术开发和大众化用于前列腺癌疗程的VISTAHIV的独家同类型球公民权利，都有ImmuNext的后来居上化合物CI-8993（先当年为JNJ-61610588）——一款处于临床阶段的VISTA单抗击。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen技术技术开发。2016年，Janssen叫停了CI-8993的临床样本分析，在Ia期次测试指标其疗程晚期对等肿的安同类型性、药代动力学和药效学。样本分析招集了12唯患儿，其里面1唯患儿单单现了与细胞膜基因表达拘押综合征特别的剂量受限制副关键作用。之后，Janssen考虑结束样本分析，ImmuNext继续得到了对CI-8993的控制权。根据最新的协议，Curis计划书在2020年继续叫停CI-8993的Ia/Ib期样本分析。

VISTA也被专指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3同年由Noelle麻省理工学院一个团队辨认单单。公技术开发表于Journal of Experimental Medicine刊物上的论文探究，VISTA是差调控T细胞膜自由基的一种新型免疫调控分子本体，可能会在胃溃疡的的发展以及前列腺癌免疫监视里面把握着关键作用[3]。同年7同年，耶鲁大学陈列有平教授一个团队在The Journal of Immunology刊物上公技术开发表的一项样本分析称，他们辨认单单了PD-1H（之后被证明也就是VISTA），且证明，PD-1H在大鼠多种其组织（都有肺脏、心脏、神经、胃、神经、肾脏、阴囊等）里面以及造血细胞膜很薄广泛传达[4]。

此后，先后有与VISTA（PD-1H）特别的样本分析公技术开发表。两三年当年，思坦维在技术开发PD-1HIV的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫调控分子本体，并叫停特别HIV的生产。然而，由于先当年一直未鉴定单单VISTA（PD-1H）的底物或肽，针对该抗击癌药物的药剂生产管理工作受到了一定的以致于。不过，近两年，样本分析小组们报导了一些特别进展。唯如，2018年9同年，来自RAndrewD Systems日本公司的样本分析医务人员年初报导了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且证明VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路中可抑制生命体T细胞膜功能性[5]。而2019年10同年，来自BMS的一个团队在一篇Nature论文里面探究，VISTA（PD-1H）在盐类pH条件下（如微环中境里面一样）胺类地参与和可抑制T细胞膜，而VISTA胞外域大块的多个组氨酸(histidine)亚基内皮细胞其与粘附和共可抑制肽（adhesion and co-inhibitory receptor）P考虑素糖蛋白底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。样本分析还证明，在盐类环中境下胺类受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互关键作用的HIV足以在体内逆转VISTA内皮细胞的抗击病毒[6]。

除了这些辨认单单，陈列有平教授及其合作者今年1同年在PNAS刊物上公技术开发表了一项极其重要实质性，探究了生命体VISTA(PD-1H)胞外域晶体本体（分辨率1.9 Å），并综合样本分析了VISTA(PD-1H)不同之处本体对其功能性的杰单单贡献，这些辨认单单对以后的药剂生产具有极其重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）不该可能会会越发受关注，且是一个有意思的抗击癌药物。当年期样本分析证明，基因表达VISTA（PD-1H）的HIV结合底物有所不同不必要带来完同类型相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）可抑制致病，另一种是可抑制VISTA（PD-1H）激活致病。对VISTA（PD-1H）底物或肽的认识越发清晰将有利后续的药剂生产。是否是该抗击癌药物最终能需要成药，要取决于能否筛选单单“合适的HIV”。尽管目当年这一信息技术还有很多相符，但由于VISTA（PD-1H）HIV既有疗程胃溃疡性营养不良的潜能（补充：陈列有平教授一个团队2019年12同年公技术开发表在Science Translational Medicine上的一篇样本分析辨认单单，给自身免疫数学方法大鼠注射PD-1H兴奋性HIV后，大鼠不仅发病时间延迟，面部营养不良也再次缓和[8]），也有抗击的借此，因此，是一个值得在此之后探索和跟进的抗击癌药物。

特别论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺样里面空性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67传达的样本分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 陈列有平一个团队连发两文报导PD-1H抗击病毒路中在胃溃疡病里面的关键作用